Perdarahan Uterus Abnormal

Perdarahan Uterus Abnormal

Makalah Tutorial

Haid yang Tidak Teratur

 Erwin Piter Sibarani                      (15000022)

                                  FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS HKBP NOMMENSEN

MEDAN

KATA PENGANTAR

                                                            

Puji syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa, atas berkat dan rahmat-Nya sehingga laporan tutor ini dapat diselesaikan dengan baik. Laporan ini disusun berdasarkan pemicu tentang ”Haid yang Tidak Teratur“.  Dalam kesempatan ini kami ingin mengucapkan terima kasih kepada pembimbing selama tutorial berlangsung dan teman-teman kelompok yang telah ikut berpartisipasi mengambil bagian dalam penyelesaian laporan ini.

            Kami menyadari bahwa yang ada dalam laporan ini masih jauh dari sempurna. Untuk itu, perlu adanya kritik dan saran yang membangun sehingga membantu dalam penyempurnaan laporan ini. Kami berharap kiranya laporan ini ada manfaatnya bagi yang membacanya.

Medan,     Maret 2017

PEMICU

Ny. A, usia 32 tahun P2A0, datang ke Puskesmas dengan keluhan haid yang tidak teratur. Keluhan ini sudah dirasakan 6 bulan ini, perdarahan diluar siklus menstruasi, kadang banyak dan bergumpal. Ibu ini adalah akseptor KB suntik per 3 bulan dan sudah dijalaninya selama 1 tahun ini. Sudah berobat ke klinik dan diberikan obat anti perdarahan, tetapi tidak ada perbaikan.

Apakah penyakit yang diderita ibu ini?

More Info:

Pada pemeriksaan didapati BMI (Body Mass Index) 30,1.

Pada pemeriksaan USG tidak didapati massa tumor pada organ reproduksi.

UNFAMILIAR TERM

P2    : Parity 2; keadaan perempuan yang telah melahirkan anak yang viabel.

A0   : Abortus 0; janin dengan berat kurang dari 500 g atau memiliki usia gestasional kurang 

         dari 20 minggu pada waktu dikeluarkan dari uterus sehingga tidak memiliki harapan

         untuk hidup.  

MASALAH

Haid yang tidak teratur dan penggunaan KB suntik per 3 bulan.

ANALISA MASALAH

HIPOTESA

Perdarahan Uterus Abnormal (PUA)

LEARNING ISSUE

1.      Fisiologi Menstruasi

2.      Patofisiologi Haid yang Tidak Teratur

3.      Diagnosis Banding Haid yang Tidak Teratur

4.      Defenisi, Etiologi, dan Faktor Resiko PUA

5.      Klasifikasi PUA

6.      Penegakkan Diagniosis PUA

7.      Penatalaksanaan PUA

8.      Komplikasi dann Prognosis

PEMBAHASAN LEARNING ISSUE

1.     Fisiologi Menstruasi

Siklus mestruasi berjalan bersamaan dengan siklus ovarian. siklus ini terdiri dari pembentukan endometrium selama siklus mestruasi kemudian diikuti oleh proses peluruhan. Siklus ini terbagi dari fase proliferasi, fase sekretori, fase pre-menstruasi, fase menstruasi. Fase menstruasi biasanya terjadi selama 5 hari.

1. Fase proliferasi

            Lapisan endometrium yang hilang pada fase menstruasi sebelumnya akan mulai dibentuk kembali di fase ini. Pada akhir hari ke 5 endometrium hanya terdiri dari stratum basalis. Tetapi ketika folikel baru banyak terbentuk akan meningkatkan sekresi estrogen, estrogen akan menstimulasi mitosis di stratum basalis dan pertumbuhan pembuluh darah di sekitarnya. Pada hari ke 14 endometrium akan menjadi tebal sebanyak 2 atau 3mm. Estrogen juga membuat endometrium mensitesis reseptor progesteron yang diperlukan di fase berikutnya.

2. Fase sekretori

            Penebalan dinding yang terjadi pada fase ini bukan karena mitosis melainkan karena sekresi cairan fase dimulai di hari ke 15 (setelah ovulasi)  sampai hari ke 26. Setelah ovulasi corpus luteum mensekresi progesteron. Hormon ini akan menstimuli glikogen yang akan membuat dinding endometrium tebal oleh sekresi cairan. Diakhir fase ini endometrium akan setebal 5 mm.

3. Fase pre-menstrual

            2 hari terakhir pada siklus mestruasi, periode dimana terjadinya degenerasi endometrium. Ketika tidak terjadi kehamilan, corpus luteum akan mengalami atrofi dan progesteron akan turun drastis. Penurunan progesteron memicu kontraksi spasmodik dari pembuluh darah endometrium menyebabkan iskemik pada dinding endometrium. Ketika kelenjar, stroma dan pembuluh darah mengalami degenerasi darah berkumpul pada stratum fungsionalis. Endometrium yang mengalami nekrosis jatuh dari dinding uterus bercampur dengan darah di lumen membentuk cairan menstruasi.

4. Fase menstruasi

            Ketika cairan menstruasi yang berkumpul sudah banyak berkumpul di uterus kemudian mulai dikeluarkan dari vagina. Hari pertama pengeluaran akan ditandai sebagai hari pertama, wanita normal mengeluarkan cairan sebanyak 40mL darah dan 35ml cairan serous selama 5 hari. Cairan menstruasi mengandung fibrinolysin sehingga darah tidak menggumpal.

2.     Patofisiologi Haid yang Tidak Teratur

Individu yang memiliki timbunan lemak yang berlebihan memiliki resiko untuk terjadinya disfungsi endokrin, seperti stimulasi estrogen yang berlebihan dan anovulasi. Hal ini dikarenakan estrogen dibentuk oleh sel lemak. Wanita obesitas memiliki kadar serum estrone dan estradiol yang lebih tinggi, hal itu dimungkinkan sebagai hasil dari produksi estrogen pada jaringan adiposa oleh aromatisasi dari androstenedione.

Pada keadaan obesitas, terutama obesitas abdominal terjadi hiperaktivitas pada poros Hipothalamus-Hipofisis-Adrenal yang menyebabkan produksi estrogen secara terus-menerus oleh persistensi folikel yang tidak pecah, sehingga tidak terjadi korpus luteum yang akan mensekresikan progesteron mengakibatkan tidak terjadinya ovulasi. Selain itu, wanita yang obesitas juga mengalami penurunan kadar dari sex hormone-binding globulin, dengan demikian akan meningkatkan kadar dari bioavailable estrogen. Adanya estrogen yang berlebihan dan tidak adanya progesteron menyebabkan proliferasi endometerium selama beberapa minggu atau bulan2 yang akan terlihat sebagai perdarahan, karena ketidakseimbangan hormonal.

Kontrasepsi suntik adalah kontrasepsi hormonal jenis suntikan yang dibedakan menjadi dua macam yaitu DMPA (depot medroksiprogesterone asetat) dan kombinasi. Suntik DMPA berisi depot medroksiprogesterone asetat yang diberikan dalam suntikan tunggal 150 mg/ml secara intramuscular (IM) setiap 12 minggu (Baziad, 2002). Efek samping penggunaan suntik DMPA adalah gangguan haid, penambahan berat badan, kekeringan vagina, menurunkan libido, gangguan emosi, sakit kepala, nervotaksis dan jerawat. Gangguan haid yang sering ditemukan berupa siklus haid yang memendek atau memanjang, perdarahan banyak atau sedikit, perdarahan yang tidak teratur atau perdarahan bercak (spotting), tidak haid sama sekali (amenore) (BKKBN, 2003).

Kontrasepsi suntik 3 bulan adalah kontrasepsi jenis suntikan yang berisi hormon progesteron saja dan tidak mengandung hormon estrogen, dosis yang diberikan adalah 150 mg/ml secara intramuskuler setiap 12 minggu. Mekanisme kerja dari KB suntik 3 bulan adalah mencegah ovulasi, membuat lendir servik menjadi kental, membuat endometrium kurang baik untuk implantasi dan mempengaruhi kecepatan transpotasi ovum didalam tuba fallopi. Efek samping  dari KB suntik 3 bulan adalah mengalami gannguan haid, penambahan berat badan, mual, berkunang-kunang, sakit kepala, nervositas, penurunan libido dan vagina kering. Dari beberapa efek samping tersebut yang paling sering dialami oleh akseptor adalah gangguan haid. Gejala gangguan haid yang terjadi antara lain tidak mengalami haid (amenorea), perdarahan berupa bercak-bercak (spotting), perdarahan haid yang lebih lama dan atau lebih banyak dari biasanya (menorarghia).

         

3.     Diagnosis Banding Haid yang Tidak Teratur

4.     Defenisi, Etiologi, dan Faktor Resiko Perdarahan Uterus Abnormal

Perdarahan uterus abnormal merupakan ketidakteraturan, lama dan jumlah darah yang

 keluar dari vagina disebabkan oleh faktor patologis, fisiologis atau dapat disebabkan oleh faktor hormonal, berbagai komplikasi kehamilan. Pola perdarahan abnormal seringkali sangat membantu dalam menegakkan diagnosis secara individual.

Menoragi (hipermenore) adalah menstruasi yang berlarut-larut atau aliran menstruasi yang hebat yang lebih jauh dapat dipersulit oleh gumpalan darah. Menoragi dapat disebabkan oleh leiomioma (seringkali submukosa), komplikasi kehamilan, hiperplasia endometrium, adenomiosis, keganasan atau koagulopati.

            Metroragi (perdarahan intermenstruasi) didefinisikan sebagai perdarahan yang terjadi antara dua periode menstruasi. Penyebab metroragi adalah perdarahan pertengahan siklus (ovulasi), polip endometrium, kanker endometrium atau serviks, produksi estrogen endogen dan pemberian estrogen eksogen.

Menometroragi adalah perdarahan yang terjadi pada interval yang tidak teratur. Biasanya jumlah dan lama perdarahan bervariasi. Penyebab menometroragi sama dengan penyebab metroragi.

            Polimenore adalah perdarahan seperti-menstruasi yang terjadi terlalu sering. Penyebab polimenore biasanya adalah anovulasi tetapi kadang-kadang kesalahannya pada fase luteal yang memendek.

Perdarahan pasca koitus (perdarahan kontak) harus diselidiki untuk menyingkirkan kanker serviks meskipun penyebab yang paling umum adalah jinak termasuk eversi serviks, polip serviks, dan infeksi vagina atau serviks.

            Hipomenore (kriptomenore atau perdarahan bercak) adalah perdarahan menstruasi ringan yang tidak biasa. Kemungkinan penyebabnya adalah osbtruksi (masalah himen atau serviks), pelekatan uterus (sindrom Asherman) dan dosis kontrasepsi oral yang tidak sesuai (dapat dikoreksi).

Oligomenore adalah menstruasi yang terjadi dengan interval >35 hari.       

Etiologi dari perdarahan uterus abnormal :

Faktor resiko perdarahan uterus abnormal :

·         Usia

·         Obesitas

·         Faktor kejiwaan.

5.     Klasifikasi Perdarahan Uterus Abnormal

Berdasarkan jenis perdarahan:

Ø  Perdarahan uterus abnormal akut didefenisikan sebagai perdarahan haid yang banyak sehingga perlu dilakukan penanganan segera untuk mencegah kehilangan darah.

Ø  Perdarahan uterus abnormal kronik merupakan terminologi untuk perdarahan uterus abnormal yang  telah terjadi lebih dari 6 bulan. Kondisi ini biasanya tidak memerlukan penanganan yang segera seperti PUA akut.

            Berdasarkan penyebab perdarahan:

—    Kelompok ‘PALM’ merupakan kelainan struktur yang dapat dinilai dengan berbagai teknik pencitraan atau pemeriksaan histopatologi.

—  Kelompok ‘COEIN’ merupakan kelainan non struktural yang tidak dapat dinilai dengan teknik pencitraan atau histopatologi.

Coagulopathy

Terminologi koagulopati digunakan untuk merujuk kelainan hemostasis sistemik yang mengakibatkan PUA.

 Ovulatory dysfunction

Kegagalan terjadinya ovulasi yang menyebabkan ketidakseimbangan hormonal yang dapat menyebabkan terjadinya pendarahan uterus abnormal.

Endometrial

Pendarahan uterus abnormal yang terjadi pada perempuan dengan siklus haid teratur akibat gangguan hemostasis lokal endometrium.

Iatrogenik

Pendarahan uterus abnormal yang berhubungan dengan penggunaan obat-obatan

hormonal (estrogen, progestin)ataupun non hormonal (obat-obat antikoagulan)

atau AKDR.

Not yet classified

Kategori ini dibuat untuk penyebab lain yang jarang atau sulit dimasukkan dalam

klasifikasi (misalnya adalah endometritis kronik atau malformasi arteri-vena).

6.     Penegakkan Diagnosis

 Anamnesis

Pada pasien yang mengalami PUA, anamnesis perlu dilakukan untuk menegakkan dan menyingkirkan diagnosis banding.

- Anamnesis dilakukan untuk menilai kemungkinan adanya kelainan uterus, faktor risiko kelainan tiroid, penambahan dan penurunan BB yang drastis, serta riwayat kelainan hemostatis pada pasien dan keluarganya. Perlu ditanyakan siklus haid sebelumnya serta waktu mulai terjadinya perdarahan uterus abnormal.

- Prevalensi penyakit von Willebrand pada perempuan pendarahan haid banyak rata-rata meningkat 10% dibandingkan populasi normal. Karena itu perlu dilakukan pertanyaan untuk mengidentifikasi penyakit von willebrand atau kemungkinan penyakit kelainan pembekuan darah lainnya.

- Anamnesis harus dilakukan pada pengguna kontrasepsi hormonal dengan keluhan pendarahan untuk mengetahui kemungkinan penyebab.

 Pemeriksaan Fisik

ü  Pemeriksaan fisik pertama kali dilakukan untuk menilai stabilitas keadaan hemodinamik.

ü  Pastikan bahwa pendarahan berasal dari kanalis servikalis dan tidak berhubungan dengan kehamilan.

ü  Pemeriksaan IMT, tanda hiperandrogen, pembesaran kelenjar tiroid atau manifestasi hipotiroid/hipertiroid, galaktorea (hiperprolaktinemia), gangguan lapang pandang (adenoma hipofisis), purpura dan ekimosis wajib diperiksa.

ü  Menyingkirkan kehamilan

      Pemeriksaan ginekologi

v  Pemeriksaan ginekologi yang teliti perlu dilakukan termasuk pemeriksaan Pap

smear dan harus disingkirkan kemungkinan adanya mioma uteri, polip, hiperplasia

endometrium atau keganasan.

         Pemeriksaan laboratorium

Ø  Perkiraan kehilangan darah selama menstruasi

Ø   Perkiraan dari pasien sendiri terhadap perkiraan darah yang hilang.

Ø  Menghitung jumlah hari menstruasi

Ø   Menghitung jumlah produk sanitari yang digunakan

Ø  Mengukur kadar hemoglobin

        Pemeriksaan ultrasonografi

Untuk mengidentifikasi kelainan di uterus

7.    Penatalaksanaan Perdarahan Uterus Abnormal

Penanganan pertama

Penangan pertama ditentukan pada kondisi hemodinamik. Bila keadaan hemodinamik tidak stabil segera masuk rumah sakit untuk perawatn perbaikkan keadaan umum. Bila keadaan hemodinamik stabil, segera dilakukan penanganan untuk menghentikan perdarahan seperti tertera di bawah ini.

Perdarahan akut dan banyak

Perdarahan akut dan banyak sering terjadi pada 3 kondisi yaitu pada remaja dengan gangguan koagulopati, dewasa dengan mioma uteri, dan pada pemakaian obat antikoagulansia. Ditangani dengan 2 cara, yaitu dilatasi kuret dan medikamentosa.

·         Dilatasi dan keretase

Tidak mutlak dilakukan, hanya bila ada kecurigaan keganasan dan kegagalan dengan terapi medikamentosa. Perdarahan uterus abnormal dengan resiko keganasan yaitu bila usia > 35 tahun, obesitas dan siklus anovulasi kronis.

·         Penanganan medikamentosa

Ø  Kombinasi estrogen dan progestin

Perdarahan akut dan banyak biasanya akan membaik bila diobati dengan kombinasi estrogen dan progesteron dalam bentuk pil kontrasepsi. Dosis dimulai dengan 2x1 tablet selama 5-7 hari dan setelah terjadi perdarahan lucut dilanjutkan 1x1 tablet selama 3-6 siklus. Dapat pula diberikan dengan dosis tapering 4x1 tablet selama 4 hari, diturunkan dosis menjadi 3x1 tablet selama 3 hari, 2x1 tablet selamaa 2 hari, 1x1 tablet selama 3 minggu kemudian berhenti tanapa obat selama 1 minggu, dilanjutkan pil kombinasi 1x1 tablet selama 3 siklus. Pemakaian pil kontrasepsi kombinasi akan mengurangi jumlah darah haid sampai 60% dan patofisiologi terjadinya kondisi anovulasi akan terkoreksi sehingga perdarahan akut dan banyak akan disembuhkan.

Ø  Estrogen

Terapi estrogen dapat diberikan dalam 2 bentuk, intravena atau oral, tetapi sediaan intravena sulit didapatkan di Indonesia. Pemberian estrogen oral dosis tinggi cukup efektif untuk mengatasi perdarahan uterus abnormal, yaitu estrogen konjugasi dengan dosis 1,25 mg atau 17β estradiol 2 mg setiap 6 jam selama 24 jam. Setelah perdarahan berhenti dilanjutkan dengan pemberian terapi estrogen

Ø  Progestin

Progestin diberikan selama 14 hari kemudian berhenti tanpa obat selama 14 hari diulang selama 3 bulan. Biasanya progestrin diberikan bila ada kontraindikasi terhadap estrogen. Saat ini tersedia beberapa sediaan progestin oral yang bisa digunakan yaitu Medroksi progesteron asetat (MPA) dengan dosis 2x10 mg, Noretisteron asetat dosis 2x5 mg, Didrogesteron dosis 2x10 mg dan Normogestrol asetat dosis 2x5 mg. Dalam pemilihan jenis progestin harus diperhatikan dosis yang kuat untuk menghentikan perdarahan uterus abnormal Progestin merupakan anti estrogen yang akan menstimulasi aktivitas enzim 17β hidroksisteroid dehidrogenase dan sulfotranferase sehingga mengonversi estradiol menjadi estron. Progestin akan mencegah terjadinya endometrium hiperplasia.

Perdarahan Ireguler

Perdarahan ireguler dapat dalam bentuk metroragia, menometroragia, oligomenorea, perdrahan memanjang yang sudah terjadi dalam hitungan minggu atau bulan dan berbagai bentuk pola perdarahan lainnya. Bentuk pola perdarahan diatas digabungkan karena mempunyai penanganan yang relatif sama. Perdarahan ireguler melibatkan banyak macam pola perdarahan dan tentunya mempuyai berbagai macam penyebab. Metroragia, menometroragia, oligomenorea, perdarahan yang bisa terjadi. Sebelum memulai dengan terapi hormon sebaiknya penyebab sistemik dievaluasi lebih dulu.

·         Periksa TSH: evaluasi penyakit hipotiroid dan hipertiroid sebaiknya dilakukan sejak awal

·         Periksa prolaktin: bila ada oligomenorea dan hipomenorea

·         Lakukan PAP smear: bila didapatkan perdarahan pascasanggama

Bila curiga atau terdapat resiko keganasan endometrium lakukan biopsi endometrium an pertimbangkan untuk melakukan pemeriksaan dengan USG transvagina. Bila terdapat keterbatasan untuk melakukan evaluasi tersebut, dapat segera dilakukan pengobatan, yaitu:

·         Kombinasi estrogen progestin

Pil kontrasepsi kombinasi dosis 1x1 tablet sehari, diberikan secara siklis selama 3 bulan

·         Progestin

Bila terdapat kontraindikasi pemakaian pil kontrasepsi kombinasi, dapat diberi progestin misalnya: MPA 10mg 1x1 tablet per hari. Pengobatan dilakukan selama 14 hari dan dihentikan selama 14 hari. Pengobatan progestin diulang selama 3 bulan.

Bila pengobatan medikamentosa gagal sebaiknya dipertimbangkan untuk dirujuk ke tempat pengobatan dengan fasilitas yang lebih lengkap. Pemeriksaan USG transvagina atau infus salin sonohisterografi dilakukan untuk mendeteksi mioma uteri dan polip endometrium. Kegagalan terapi medikamentosa bila menjadi pertimbangan untuk melakukan tindakan bedah, misalnya ablasi endometrium, reaksi histeroskopi dan histerektomi.

Pada keadaan tertentu terjadi variasi minor perdarahan ireguler yang tidak diperlukan evaluasi seperti diterangkan diatas. Perdarahan irreguler yng terjadi dalam 2 tahun setelah monarke biasanya karena anovulasi akibat belum matangnya poros hipotalamus-hipofisis-ovarium. Haid tidak datang dengan interval memanjang sering terjadi pada periode perimenopause. Pada keadaan demikian konseling sangat diperlukan, tetapi bila diperlukan dapat diberi kombinasi estrogen progesteron

Menoragia

Menoragia adalah perdarahan lebih dari 80 ml atau ganti pembalut lebih dari 6 kali perhari dengan siklus yang normal teratur. Perhitungan jumlah darah seringkali tidak sesuai dengan jumlah perdarahan yang keluar. Menoragia dapat ditangani tanpa biopsi endometrium. Karena siklusnya yang masih teratur jarang merupakan tanda kondisi keganasan. Walaupun demikian, bila perdarahan leih dari 7 hari atau terapi dengan obat gagal, pemeriksaan lanjut menggunakan USG transvagina dan biopsi endometrium sangat dianjurkan. Pemeriksaan faal pembekuan darah sebaiknya dilakukan.

Pengobatan medikamentosa

·         Kombinasi estrogen dan progestin

Tata cara pengobatan sesuai pada pengobatan perdarahan ireguler

·         Progestin

Diberikan bila terdapat kontraindikasi pemakaian estrogen. Tata cara pengobatan sesuai dengan pengobatan perdarahan ireguler

·         NSAID

·         Alat kontrasepsi dalam rahim (AKDR) berisi Levonorgestrel

AKDR Levonorgestrel terbukti efektif dan efisien dibandingkan operasi histerektomi pada kasus menoragia

Penanganan dengan Medikamentosa Nonhormon

Penangan medikamentosa diberikan bila tidak ditemukan keadaan patologi pada panggul. Tujuan medikamentosa tersebut adalah mengurangi jumlah darah yang keluar, menurunkan resiko anemia, dan meningkatkan kualitas hidup. Medikamentosaa nonhormon yang dapat digunakan untuk perdrahan uterus abnormal adalah sebagai berikut

Obat Antiinflamasi Nonsteroid (NSAID)

Asam mefenamat diberikan dengan dosis 250-500 mg 2-4 kali sehari. Ibuprofen diberikan dengan dosis 600-1200 mg per hari. NSAID dapat memperbaiki hemostasis endometrium dan mampu menurunkan jumlah darah haid 20-50%. Efek samping secara umum adalah dapat menimbulkan keluhan gastroinstestinal dan merupakan kontraindikasi pada perempuan dengan ulkus peptikum.

Penanganan dengan terapi Bedah

Faktor utama yang mempengaruhi pilihan penanganan perdarahan uterus abnormal adalah apakah penderita telah menggunakan pengobatan medikamentosa pilihan pertama dengan sedikit kesembuhan atau tidak ada perbaikan keluhan sama sekali. Jika keadaan ini terjadi, penderita akan menolak untuk kembali ke pengobatan medikamentosa, sehingga terapi bedah menjadi pilihan.

Histerektomi merupakan prosedur bedah utama yang dilakukan pada kegagalan erapi medikamentosa.

Beberapa prosedur bedah yang saat ini digunakan pada penanganan perdarahan uterus abnormal adalah ablasi endometrium, reaksi transerviks, histeroskopi operatif, miomektomi, histerektomi dan oklusi atau emboli arteri uterina.

8.    Komplikasi dan Prognosis

Komplikasi

•      Anemia defisiensi besi (Fe)

•      Syok hemoragik

Prognosis

•      Single episodes

            Prognosis baik

•      Repetitive episodes

            Prognosis menurun akibat terjadi peningkatan resiko anemia

KESIMPULAN

Ny. A, usia 32 tahun mengalami perdarahan uterus abnormal.

DAFTAR PUSTAKA

Kamus Saku Kedokteran Dorland Edisi 29. 2015. Elsevier.

Kenneth S, Saladin. ANATOMY & PHYSIOLOGY: THE UNITY OF FORM AND FUNCTION, SIXTH EDITION. 2015. McGraw-Hill: Philadelphia.

World Health Organization. Family Planning A Global Handbook for Providers-Evidence-Based Guidance Developed. 2011. Whqlibdoc.who.int/publications/2011/9780978856373eng.pdf .